Cette saison s'annonce changeante dès le début puisque les lycéens de la promo 99 de Sunnydale entrent à l'Université, hormis Alex qui préfère ne pas y aller, et Cordelia qui est partie à Los Angeles. Buffy découvre donc un nouvel univers et oublie vite ses illusions qui étaient que la Bouche de l'Enfer ne soit qu'un lointain souvenir puisqu'elle doit affronter encore et toujours des démons de toutes sortes. La découverte de l'Initiative, un commando militaire chargé d'étudier les démons, change tout pour Buffy et le Scooby Gang qui pensent avoir trouvé en cette armée une aide précieuse, d'autant plus que le nouveau petit ami de Buffy, Riley, en fait partie – il connaît donc le monde obscur. Cela dit, leur joie sera de courte durée, car le commando créait en secret un démon : un tiers démon, un tiers humain et un tiers androïde, du nom d'Adam, qui sèmera la panique tout au long de la deuxième partie de cette quatrième saison. Quelques bons points tout de même : Spike, le vilain vampire, est devenu inoffensif, Willow grandit et découvre qu'elle est lesbienne et Buffy se remet du départ d'Angel.